Aandoeningen  

Middellandse-Zeekoorts

Familial Mediterranean Fever (FMF)

Wat houdt de aandoening in
Middellandse-Zeekoorts (Engels Familial Mediterranean Fever, afgekort FMF) is een genetische aandoening die gekarakteriseerd wordt door herhaalde aanvallen van koorts, pijn op buik en borst en/of gewrichtsontsteking. De ziekte wordt vooral gezien bij mensen afkomstig rondom de Middellandse Zee en het Verre Oosten. De meeste patiënten  stammen af van Sefardische Joden, Turken, Arabieren of Armeniërs.

In bepaalde streken heeft tot wel drie per duizend inwoners FMF. In andere delen van de wereld is de aandoening zeldzamer.

FMF-aanvallen beginnen voor het twintigste levensjaar in tenminste 90% van de patiënten. In ongeveer de helft van de patiënten beginnen deze aanvallen in de eerste tien levensjaren. Jongens hebben iets vaker last van FMF dan meisjes.

Oorzaken
FMF is een genetische aandoening. Het verantwoordelijke gen heet MEFV. Dit gen zorgt voor de productie van een eiwit dat een belangrijke rol speelt in de ontstekingsreactie tegen bepaalde microben door middel van de signaalstof interleukine-1beta. Indien er een afwijkende opbouw van het MEFV- gen is (een mutatie), zoals het geval is bij FMF, kan de productie van interleukine-1beta  zonder aanleiding plaatsvinden. Dit leidt tot koortsaanvallen en ontstekingsverschijnselen in bloed en weefsels.

Erfelijkheid
FMF is een erfelijke ziekte die meestal autosomaal recessief overerft. Dat wil zeggen dat de ziekte niet geslachtsgebonden is. Dit type overerving houdt in dat een individu pas de ziekte FMF krijgt als beide genen afwijkend zijn. Met andere woorden het gen dat afkomstig is van de moeder én het gen dat afkomstig is van de vader. Het is meestal zo dat beide ouders drager zijn van de ziekte. Dat wil zeggen dat beide ouders één gezond en één aangedaan gen hebben. In zo’n geval bestaat er 25% kans dat hun kind aangedaan is. Het komt ook voor dat één van de beide ouders de ziekte FMF al heeft en dat de andere ouder drager is. In die gevallen is er 50% kans dat hun kind FMF krijgt.

Het kind heeft de ziekte omdat de genen die de ziekte veroorzaken aangedaan zijn. Het is belangrijk om te weten dat neef/nichthuwelijken de kans verhogen, dat beide ouders drager zijn. In ongeveer 25% van de patiënten zijn de ouders bloedverwant.

FMF kan in zeldzame gevallen optreden bij mensen die maar één gemuteerd exemplaar van het MEFV-gen hebben.

Symptomen
FMF is niet besmettelijk.

De hoofdsymptomen van de ziekte zijn terugkerende koorts, vergezeld met buikpijn, soms met pijn in de borst of gewrichtspijn. Buikpijnaanvallen komen het meest voor en worden gezien bij 90% van de patiënten. Aanvallen van pijn op de borst komen in 20 tot 40% van de patiënten voor en gewrichtsklachten in ongeveer 50%. Meestal ontwikkelen kinderen een voor hen karakteristiek patroon van de aanvallen, zoals telkens terugkeren buikpijnaanvallen en koorts. Soms hebben patiënten verschillende soorten aanvallen door elkaar heen, zoals buikpijn of pijn in de borst, dan wel pijn op de borst in combinatie met gewrichtsklachten.

Deze aanvallen gaan vanzelf over en duren 1/2 tot 4 dagen. De patiënt herstelt volledig van zo’n aanval en tussen de aanvallen in is hij volledig klachtenvrij. Soms zijn de aanvallen zo pijnlijk dat de patiënt naar de dokter moet. Vooral de buikpijnaanvallen lijken op een beginnende blindedarmontsteking. Het komt vaak voor dat bij FMF-patiënten onder verdenking van een blindedarmontsteking de blindedarm verwijderd wordt. Dit ziet men vooral voordat de diagnose FMF gesteld is bij deze patiënten. Soms zijn de buikpijnaanvallen zeer mild van aard. Bij zulke patiënten is de ziekte FMF veel moeilijker te herkennen. Tijdens FMF-aanvallen is het kind vaak wat geobstipeerd (verstopt). Bij het verminderen van de pijn heeft het kind dan gewoon een wat zachtere ontlasting.

De hoogte van de koorts kan variëren van aanval tot aanval. De pijn op de borst is meestal eenzijdig. Deze pijn kan zo hevig zijn dat het kind niet diep durft in te ademen. Ook deze pijn verdwijnt binnen enkele dagen volledig. De gewrichtsklachten betreffen in de regel hooguit één tot drie gewrichten per aanval, meestal een knie of een enkel. Pijn en zwelling kunnen dermate hevig zijn dat het kind niet kan lopen. Soms is er ook een rode huiduitslag ter plaatse van het aangedane gewricht. De gewrichtsklachten duren iets langer voordat deze geheel verdwenen zijn en variëren tussen 4 dagen en 2 weken. Het komt voor dat de kinderen deze herhaalde episodes van gewrichtspijn en -zwelling hebben zonder andere klachten, zoals de koorts of de buikpijn. In dergelijke gevallen wordt dan ook wel ten onrechte aan acuut reuma of chronische jeugdreuma (JIA) gedacht. In ongeveer 5 van de gevallen worden de gewrichtsklachten chronisch en kunnen ze blijvende restverschijnselen nalaten.

Bij FMF bestaat kan er een karakteristieke rode scherp begrensde pijnlijke huiduitslag optreden. Deze  wordt vooral aan de onderbenen gezien.

Zeldzamere symptomen van deze ziekte zijn aanvallen van pericarditis (ontsteking van het hartzakje), spierontsteking, ontsteking van de hersenvliezen (meningitis) en ontsteking van de balzak bij jongens (periorchitis). Daarnaast komen sommige bloedvatontstekingsziektes vaker voor bij individuen met FMF.

De belangrijkste complicatie van FMF, vooral de niet-behandelde gevallen, is de ontwikkeling van amyloïdose. Amyloïd is een ontstekingseiwit dat zich afzet in bepaalde organen zoals de darm, huid, hart, maar vooral de nieren. Deze eiwitafzetting verstoort de functie van het betroffen inwendige orgaan. In het geval van de nieren kan dit uiteindelijk tot nierfalen leiden en is dialyse of transplantatie nodig. Amyloïdose komt niet alleen bij FMF voor, maar kan ook optreden als complicatie van andere chronische ontstekingsziekten die onvoldoende behandeld zijn. Soms is de aanwezigheid van amyloïd in de darm of nier een eerste aanwijzing voor de onderliggende ziekte zoals FMF. Deze gevaarlijke complicatie is geheel te voorkomen door de ontsteking te voorkomen. Bij de meeste mensen lukt dat met colchicine.

Verloop
Het verloop van de ziekte is bij ieder kind anders. Daarnaast kunnen de typen, de ernst en de duur van de aanvallen zelfs bij hetzelfde kind variëren van tijd tot tijd. In het algemeen lijken de FMF-aanvallen bij kinderen op die bij volwassenen. Echter, sommige aspecten van de ziekte, zoals gewrichtsontsteking en  spierontsteking, komen vaker voor bij kinderen. De ernst en de frequentie van deze gewrichtspijn en -zwellingsaanvallen nemen af naarmate de patiënt ouder wordt. De balzakontsteking wordt vooral bij jonge jongens gezien, meer dan bij volwassenen. De leeftijd waarop de FMF zich voor het eerst manifesteert is ook van belang. De kans op het ontwikkelen van amyloïdose is namelijk hoger bij onbehandelde individuen waar de ziekte op zeer jonge leeftijd al ontstaan is.

Diagnose

  1. Gewoonlijk ontstaat verdenking op FMF vanwege het karakteristieke klachtenpatroon. Met name nadat meer dan drie aanvallen opgetreden zijn. Daarnaast doet een bepaalde etnische achtergrond de dokter ook eerder aan deze ziekte denken. Soms hebben familieleden van de patiënt klachten. De arts dient ook bij de ouders uitgebreid na te vragen of zij dergelijke klachten hebben. Wanneer er dus verdenking op FMF bestaat, dient de arts het kind gedurende een periode nauwkeurig te observeren voordat de definitieve diagnose FMF gesteld kan worden. Gedurende deze periode is het van belang dat de arts het kind een keer tijdens een aanval ziet voor nauwkeurig lichamelijk onderzoek en bloedonderzoek. Dit bloedonderzoek is afwijken gedurende de aanvallen, maar herstelt zich tot normale waarden tussen de aanvallen in. Soms lukt het niet dat de dokter het kind tijdens een dergelijke aanval ziet. In dergelijke gevallen is het van groot belang dat de ouders een dagboekje van de klachten bijhouden. Soms kan ook in het plaatselijke ziekenhuis of bij de huisarts bloedonderzoek worden ingezet tijdens een aanval.
  2. Ook kan de reactie op het medicijn colchicine worden gezien als steun voor de diagnose FMF. Wanneer de arts op verdenking van FMF het kind een proefbehandeling colchicine voorschrijft gedurende 6 maanden wordt de reactie op dit medicament nauwkeurig geobserveerd. De meeste patiënten met FMF reageren zeer gunstig op het medicijn colchicine.
  3. Met behulp van een analyse van het MEFV-gen kan de diagnose met meer zekerheid worden gesteld. Dit is in de meeste ziekenhuizen goed mogelijk. De klinische verdenking op FMF wordt met dit onderzoek bevestigd indien de patiënt op alle twee de exemplaren van het MEWFV-gen een mutatie heeft: één mutatie van iedere ouder. De nu bekende mutaties worden bij 70 tot 80% van de individuen met FMF gevonden. Dat betekent dat er FMF-patiënten zijn zonder één van deze bekende mutaties. Dit kan verklaard worden door een mogelijke mutatie in een stuk van dit gen wat niet routinematig onderzocht wordt in de bloedtesten. Daarom is voor het stellen van de diagnose FMF toch de klinische analyse van groot belang.
  4. Koorts en buikpijn komen bij vrijwel alle kinderen frequent voor. Daardoor is het vaak niet eenvoudig om de diagnose FMF te stellen. Soms duurt dat vele jaren. Deze vertraging in het stellen van de diagnose is belangrijk, omdat de kans op amyloïdose toeneemt naarmate de patiënt langer onbehandeld is. Er bestaat een aantal andere ziekten met vergelijkbare aanvallen van koorts, buikpijn en gewrichtspijn. Het merendeel van deze ziekten is ook genetisch.

Welke testen worden gedaan

  1. Bloedtesten zijn van belang om de diagnose FMF te stellen. Deze testen zijn onder andere de bezinkingssnelheid, CRP, het aantal witte bloedcellen. Deze testen worden tijdens en tussen de aanvallen verricht. Daarmee kunnen de testen met elkaar vergeleken worden. Tussen de aanvallen in moeten de uitslagen van deze testen geheel normaal zijn. Soms normaliseren de testen niet helemaal tussen de aanvallen in. Ook zal in de meeste centra wat bloed worden afgenomen voor het genetische onderzoek. Bij kinderen die colchicine gebruiken dient ook twee keer per jaar bloed- en urineonderzoek plaats te vinden voor controle van het medicijn colchicine.
  2. De urine wordt ook onderzocht op aanwezigheid van eiwit en op de aanwezigheid van rode bloedcellen. Tijdens aanvallen kan de eiwituitscheiding en de aanwezigheid van rode bloedcellen soms verhoogd zijn. Bij patiënten met amyloïdose is ook tussen de aanvallen de uitscheiding van eiwit in de urine verhoogd. Dit is een waarschuwingssignaal voor de arts om aanvullende testen te verrichten gericht op het vaststellen van de amyloïdose. Dit betreft dan onder andere het vaststellen van de totale hoeveelheid eiwituitscheiding en in de meeste gevallen het verrichten van een darm- of nierbiopsie.
  3. Darm- of nierbiopt. Een biopsie van het slijmvlies van de dikke darm is soms van belang bij verdenking op de complicatie amyloïdose. Dit is een zeer eenvoudige ingreep. Indien de afwijkende eiwitafzetting niet in dit rectumbiopt gevonden wordt, dient alsnog een nierbiopt te worden verricht. Voor een nierbiopt moet het kind in de regel een nacht worden opgenomen. Het weefsel wat met deze biopsieën wordt verkregen, wordt speciaal onder de microscoop onderzocht op de aanwezigheid van afzetting van het abnormale eiwit amyloïd.

Behandeling
Colchicine is het beste medicijn tegen FMF. De behandeling is eenvoudig in te nemen, goedkoop en zonder ernstige bijwerkingen.. Na het stellen van de diagnose dient het kind dit medicament levenslang te gebruiken. Indien het medicament regelmatig ingenomen wordt, verdwijnen de aanvallen bij ongeveer 60% van de kinderen, verminderen de aanvallen in ernst of frequentie bij 30 % van de kinderen; colchicine heeft weinig tot geen effect bij ongeveer 5 tot 10 % van de patiënten. De colchicinetherapie vermindert niet alleen de aanvallen, maar beperkt vooral de kans op het ontstaan van amyloïdose. Daarom is het van groot belang dat de dokters dit aan de ouders en kinderen uitleggen en bij herhalingen onderstrepen hoe belangrijk het is dat dit medicijn iedere dag in de juiste dosering moet worden ingenomen. Indien het kind de colchicine altijd inneemt, kan het kind een naar verwachting normaal leven leiden met een normale levensduur. Veranderingen in de voorgeschreven colchicinedosering moeten altijd overlegd worden met de arts.

Wanneer colchicine niet werkt of niet verdragen wordt komt FMF meestal goed tot rust met Interleukine-1 blokkers. Het beste onderzocht is het middel canakinumab. In tegenstelling tot colchicine moet dit middel elke 4-8 weken worden ingespoten en is het extreem duur. Anakinra, een andere interleukine-1 blokker, moet dagelijks worden ingespoten

Bijwerkingen van colchicinetherapie

Het is niet makkelijk voor de ouders om te accepteren dat hun kind deze medicijnen levenslang moet gebruiken. Gewoonlijk zijn de ouders bezorgd over mogelijke bijwerkingen van colchicine. In de juiste dosering is het een veilig medicijn met slechts beperkte bijwerkingen die meestal goed reageren op een dosisverlaging. Meest voorkomende bijwerking is diarree. Sommige kinderen verdragen de voorgeschreven dosering niet vanwege de frequente waterig ontlasting. Bij dergelijke kinderen dient de dosering te worden verlaagd totdat de diarree verdwijnt. Vervolgens kan dan heel langzaam de dosering worden verhoogd. Andere bijwerkingen zijn misselijkheid, overgeven en buikkrampen. Een heel enkele keer treedt spierzwakte op. Soms worden tijdelijke verlagingen van het aantal witte, rode bloedcellen en bloedplaatsje waargenomen die altijd herstellen met het verlagen van de dosis. Bij jongens wordt in zeer zeldzame gevallen een vermindering in het aantal zaadcellen gezien. Er is geen bewijs voor een verminderde vruchtbaarheid door colchicine. Vrouwelijk FMF patiënten moeten niet te stoppen met dit medicament tijdens de zwangerschap of borstvoeding. De kans op een gezonde baby is juist kleiner als colchicine wordt gestopt.

Massale overdosering met colchicine kan wel heel gevaarlijk zijn. Het medicijn moet daarom beslist buiten bereik van kinderen worden bewaard.

Bijwerkingen van interleukine-1 blokkade.

Interleukine-1 is van belang voor de afweer tegen infecties. De belangrijkste bijwerking van canakinumab en anakinra is dan ook een verhoogde kans op bacteriële infecties, zoals oorontsteking, longontsteking en krentenbaard. Het is dus van groot belang dat kinderen die met deze medicijnen worden behandeld volledig gevaccineerd zijn. Ook moeten infecties vlot met antibiotica worden behandeld.

De andere belangrijke bijwerking is pijn op de injectieplaats. Vooral bij anakinra speelt dit een rol.

Prognose op de langere termijn

Indien afdoende behandeld kunnen kinderen met FMF een normaal leven leiden. Indien de diagnose echter laat wordt gesteld of indien colchicine niet of onvoldoende wordt ingenomen, bestaat er risico op het optreden van de complicatie amyloïdose. Amyloïdose heeft een slechte prognose. Kinderen die amyloïdose krijgen soms ernstig nierfalen waardoor een niertransplantatie nodig is. Achterblijven van de lengtegroei is eigenlijk geen probleem bij FMF. Bij sommige kinderen verbetert de lichaamsgroei juist indien de ziekte met behulp van colchicine onder controle wordt gebracht. FMF geneest niet. Het is een genetische ziekte. Met behulp van nauwgezette behandeling krijgt de patiënt de mogelijkheid om een normaal leven te leiden zonder beperkingen en zonder kans op amyloïdose. In de overgrote meerderheid is dagelijks colchicine slikken alles wat hiervoor nodig is.

Dagelijks leven

Het kind en het gezin hebben vooral grote problemen voordat de ziekte herkend is. Ze moeten regelmatig naar het ziekenhuis om het kind tijdens aanvallen te laten onderzoeken. Sommige kinderen worden ten onrechte geopereerd, aangezien de buikpijnaanvallen op bijvoorbeeld blindedarmontsteking kunnen lijken. Nadat de ziekte vastgesteld is, kunnen de meeste kinderen en ouders een vrijwel normaal leven leiden. Sommige vergeten zelfs dat ze de ziekte FMF hebben. Het belangrijkste probleem lijkt wel eens de psychologische belasting van het hebben van een levenslange aandoening. Het is van belang om hier aandacht aan te besteden.

School

De frequente aanvallen kunnen soms schoolverzuim veroorzaken. Dit schoolverzuim neemt sterk af indien de colchicine goed wordt ingenomen. Het is van belang om de leerkrachten op de hoogte te stellen van de aard van de ziekte en wat ze kunnen doen indien een aanval op school begint.

Sport

Patiënten met FMF die op colchicinetherapie staan kunnen iedere sport doen die ze willen. Het enige probleem kan de langdurige gewrichtsontsteking zijn die enige bewegingsbeperking veroorzaakt.

Vaccinatie

Het kind kan en moet alle vaccinaties krijgen.

Seksualiteit, zwangerschap en geboortecontrole: patiënten met FMF hadden vooral problemen met zwanger worden voordat de colchicine als therapie beschikbaar kwam. Sindsdien komt ongewenste kinderloosheid nauwelijks  meer voor. Het medicijn colchicine dient gewoon tijdens de zwangerschap te worden ingenomen. Over de veiligheid van interleukine-1 blokkade in de zwangerschap is minder bekend.